Ingresó a la carrera de medicina, misma que se vio truncada debido a su muerte temprana. Durante su estancia en la capital, se unió a los grupos de tertulias intelectuales y literarias, donde forjó amistada con Manuel Altamirano, Agustín F. Cuenca y, especialmente, con Juan de Dios Peza.
Aunque breve, su carrera fue fructífera y prometía una gran trayectoria. Su primera presentación pública fue durante el funeral de su amigo Eduardo Alzúa en 1869, tras lo cual fundó la Sociedad Literaria Nezahualcóyotl en el Exconvento de San Jerónimo. Sus primeros poemas de aquella época fueron publicados en el periódico La Iberia.
Posteriormente publicó su obra El Pasado, misma que fue puesta en escena y fue un éxito en taquillas y recibió excelentes críticas. Todo parecía indicar que Manuel Acuña, el poeta del romanticismo mexicano, pasaría a la historia como uno de los más grandes.
El 6 de junio de 1873, Manuel Acuña terminó bruscamente con su vida. De acuerdo con la leyenda, Acuña estaba enamorado de Rosario de la Peña y Llerena, una intelectual mexicana a quien dedicó su poema final Nocturno. Al no verse correspondido, decidió terminar con su vida. Sin embargo, algunos piensan que su suicidio se debió a su situación de pobreza extrema y a su naturaleza melancólica.
Sobre Rosario de la Peña y Llerena se sabe que su padre, don Juan de la Peña, acogió a numerosos intelectuales de la época. A su casa llegaron a acudir autores de la talla del cubano José Martí y Manuel M. Flores, quienes también la pretendieron. Pese a su cercanía con Acuña, jamás lo correspondió, ya que sabía de sus andanzas amorosas.
Manuel Acuña era un escritor precoz que, a sus 24 años, tenía un alma atormentada. Sostuvo una relación con la poetisa Laura Méndez de Cuenca, con quien procreó un hijo que vivió pocos meses. Debido a sus dificultades económicas, se veía obligado a vivir en la Escuela de Medicina. De acuerdo con su carta póstuma, la idea del suicidio rondaba su mente desde mucho tiempo atrás, sin embargo, el miedo al infierno había evitado que lo consumara. Su poema Ante un cadáver es considerado el mejor escrito en México durante el siglo XIX.
Tras consumir cianuro, Manuel Acuña fue encontrado en su cuarto de la Escuela de Medicina. Se decidió no hacer autopsia por la claridad de la causa de muerte. Su cortejo fúnebre estuvo liderado por Ignacio Altamirano, quien lo quería como a un hijo. Sepultaron a Manuel en el humilde panteón de Campo Florido, en la actual colonia Doctores. A las pocas semanas llevaron al mismo panteón a su pequeño hijo, Manuel Acuña Méndez. En la esquina de las calles República de Venezuela y República de Brasil del Centro Histórico de la Ciudad de México se conserva una placa que conmemora el lugar donde finalizó su vida.